Вич и лимфома шансы выжить. Вич-ассоциированные неходжкинские лимфомы. Клинические особенности ВИЧ-ассо­ции­рованных НХЛ

Лимфома головного мозга – это злокачественный недуг, поражающий с высокой степенью вероятности (неходжкинский вид), разрушается белый слой кровяных телец. В-клеточная аномалия пользуется основой, для роста берётся клетка тканей головного органа. Также в формировании опухоли задействованы мягкие ткани глазного яблока. Первичная стадия – патология остается и развивается в пределах центральной нервной системы. Развитие метастазов не фиксируется.

Рассматриваемая патология головного мозга является редкой, но смертельной болезнью. В группе риска находятся пожилые люди, пациенты со сниженными защитными функциями организма. Опасность заболевания заключается в том, что клинические признаки отсутствуют в период раннего созревания. Только случайное профилактическое обследование или по причине другой болезни способно выявить развитие внутри головного органа опухоль. После поражения лимфомой ГМ пациенты живут недолго. Потому следует знать больше о патологии.

Лимфомой обозначают заболевания, связанные с онкологическими патологиями, развивающиеся внутри тканей лимфоидного типа. В результате у пациента опухает лимфатический узел, происходит образование новых опухолей. Заражение лимфоцитов приводит к распространению заболевания по внутренним органам. Здесь также появляются поражённые раком участки. Заболевание затрагивает ткани головного и спинного мозга.

Медицинская статистика показывает, что большее количество больных насчитывается среди мужчин от 45 лет. При этом болезнь в течение 5-10 лет протекает без видимых признаков и клиники. Многие больные не подозревают о наличии опухоли в голове, поскольку их жизненный ритм не нарушается симптоматикой.

Увеличение лимфатических узлов происходит при лимфоме Ходжкина.

Различают два вида факторов, провоцирующих развитие патологии:

1. Внешнее негативное влияние;
2. Внутренние процессы, приводящие к развитию лимфомы.

Врачи рекомендуют больше внимания уделить влиянию на головной мозг факторов внешней среды. Когда человек живет в местах с высоким уровнем радиации, в 97 из 100% обнаруживаются неполадки в голове онкологического характера. Основанием развития рака считается вещество – газ. Винилхлорид используется на заводах, которые изготавливают аспаркам и заменитель сахара для больных диабетом.

Есть высказывания, что развитие злокачественной опухоли в голове происходит от электромагнитных излучений, а также от вредного воздействия от телефонов или высоковольтных линий электропередач. Правда наука пока не смогла подтвёрдить правдивость предположений.

Когда причина внешнего вида установлена, следует внимательно рассмотреть, что способно изнутри провоцировать развитие опухоли в головном мозге:

• Облучение в период прохождения терапии лучевым аппаратом.
• При ВИЧ заболевании значительно снижаются защитные функции организма. Он не в состоянии бороться с развивающейся патологией.
• После операции по пересадке органов. В указанной ситуации у пациента развивается иммунодефицит.

Врачи не исключают, что наследственность является одной из причин появления переродившихся клеток мозга. Если источником заболевания становились родственники по первой линии, то у ребёнка ещё в юношеские годы наблюдалась клиническая картина. Однако на первом этапе новообразования имеют доброкачественный характер. Когда лечения нет, то увеличивается риск перехода клеток из здоровых в раковые.

Мононуклеоз также становится причиной того, что внутри черепной коробки развивается онкологическая опухоль. Дополнительные причины:

• Вирусная болезнь Эпштейна-Барра;
• Мутации в парах хромосом.

Ежедневно фиксируется, что количество заболевших смертельным недугом растёт. Нередко фиксируется всплеск заболеваний в крупных мегаполисах. Также стоит обратить внимание на еду. В крупных торговых точках и на рынке реже встречается продукт, выращенный натурально и дозревший благодаря солнцу, а не канцерогенного состава.

Симптомы

Опасность заболевания состоит в отсутствии особых признаков недомогания. Диагностика затруднена, поскольку пациент не жалуется на ухудшение состояния.

Для определения возможных неполадок внутри организма врачи рекомендуют обратить внимание на каждый симптом, описанный ниже.

Показатель внутричерепного давления повышен

Провоцируются интенсивные головные боли. Синдром не отступает даже после приёма обезболивающих медикаментов. В утренние часы головная боль становится интенсивнее. Лежа и при наклоне боль усиливается. Нередко дополнительные симптомы – это рвотный рефлекс и тошнота.

Потеря функций

У больного пропадают определённые функции, контролируемые частью головного органа, где находится новообразование. В результате увеличение размера опухоли приводит к давлению на участки, пациент теряет навыки.

Нарушения психического здоровья

Пациент не может сконцентрироваться, часто рассеян, не может ответить на простые вопросы. Больного клонит в сон, способный перейти в летаргический.

В других случаях человек активен, но при разговоре может нагрубить. Пытается шутить, но это плоские, бессмысленные шутки. Больной перестает критиковать себя. Появляется аппетит, доходящий до обжорства.

Эпилептические припадки

Больной отмечает появление судорожных явлений, обмороков, не исключено подёргивание пальца или руки.

Частота проявления симптомов указанной группы: 70% – неврологический дефицит, 43% – нарушения психики, 33% – внутричерепное давление, 14% – судорожные явления. От ВИЧ инфекции у больного снижается иммунитет и тогда приступы эпилепсии наблюдаются у 25% заболевших. Энцефалопатия поражает больше 50% больных от 30 до 40 лет.

Последние стадии лимфомы приводят к тому, что у пациента меняется личность. Наблюдается нестабильность в настроении, эмоциях. Невозможно предсказать действия человека и реакцию. У больного появляются неполадки с памятью, когда отсутствуют периоды воспоминаний.

Классификация

Онкология головного органа имеет разделение на три вида. Чтобы лечение проходило с результатом, следует чётко определить степень поражения человеческого организма и источника неправильных клеток.

Рассмотрим виды поражения головного мозга.

Ретикулосаркома

Клетки соединительной ткани кроветворных органов по определённым причинам становятся злокачественными. Врачи редко сталкиваются с указанной болезнью. Поэтому патология остается неизученной до конца. Клиническая картина заболевания похожа на лимфосаркому. Это всегда множественные очаги развития патологии, зависящие от локализации и степени развития болезни.

Микроглиома

Лимфома, отнесённая к опасным видам патологии. Опухоль располагается там, где нельзя провести терапию в полном объёме. Больные клетки быстро растут, объём поражённой ткани увеличивается. Не реагирует на лечение. Если в головной мозг проникла доброкачественная опухоль, то рост патологии медленный, без внешних проявлений.

Микроглиома обнаруживается у 50% больных с новообразованием в мозге. Основой для роста служат глиальные ткани. Опухоль не разрастается и не затрагивает слои органа, не прорастает в костную ткань. На экране виден плотный сгусток с нечёткими краями. Зафиксированы случаи, когда размер опухоли достигал 15 сантиметров. Микроглиома развивается у взрослых и детей.

Лимфома диффузная гистиоцитарная

Заболевание изнутри разрушает головной мозг. Сначала уничтожению подлежат отдельные клетки, затем страдают ткани. Развитие и распространение опухоли происходит стремительно. Метастазы расходятся по всему органу, затрагивая здоровые ткани. Центральная нервная система получает новые импульсы от уже поврежденных тканей. У пациента растет температура тела, повышенное потоотделение, масса тела снижается. Указанный вид онкологического заболевания, быстро распространяясь по организму, чувствителен к проводимому лечению.

Лимфома ЦНС и ГМ способна образовывать единственный очаг развития патологи и множественность очагов. У 10 пациентов из 100, страдающих указанным видом рака, поражаются глаза, оболочки органа в черепной коробке, затрагивается спинной мозг.

В подавляющем большинстве случаев лимфомы новообразование распространяется внутри больших полушарий (85%). Поражение мозжечка может встречаться в 15% случаев. Такое же количество больных имеют опухоль в желудочках мозга и в стволе.

Диагностика

Уже говорилось о том, что диагностика заболевания проводится только в случае обращения к врачу по причине другого заболевания. Анализ крови не считается надёжным источником определения опухоли, поэтому нужно комплексное обследование, назначаемое врачом.

Для проведения процедуры используется следующее медицинское оборудование:

• МРТ. Предварительно пациенту вводится в вену контраст. На МРТ лимфома сразу появится, обтекаемая со всех сторон контрастным веществом.
• Томография. Здесь исследование подтвёрдит, что опухоль есть и предупредит о необходимости лечения.
• Трепанобиопсия. Это исследование части биологического материала, взятого с места поражения после вскрытия черепа.
• Стереотаксическая биопсия. Здесь полученный биоматериал происходит через отверстие в костях черепа.
• Электроэнцефалограмма. Указанный метод может использоваться при выясненном источнике патологии. Измеряется влияние и критичность ситуации с Центральной нервной системой.
• Рентген. На фото виден вторичный признак онкологии и внутричерепного давления.
• Проведение исследования у детей производится с помощью ультрасонографии.

Лечение

Врач, получив данные исследования, подтверждающие диагноз лимфома, назначает лечение в индивидуальном порядке. Три способа борьбы:

• Терапия химическими препаратами;
• Лучевое облучение;
• Операция.

Химиотерапия

Результативный способ борьбы с онкологией. Онколог в индивидуальном порядке подбирает медикаменты, рассчитывает дозу. Использование нескольких медикаментов одновременно даёт больший результат.

Нередко происходит совмещение химической терапии и облучения. Препараты, содержащие химию:

• Цитарабин;
• Этопозид;
• Метотрексат;
• Циклофосфамид;
• Хлорамбуцил и др.

Для проведения лечения используются медикаменты с моноклональными антителами. Недостаток использования химических средств для попытки выздоровления заключается в уничтожении больных и здоровых клеток одновременно.

Побочные действия после прохождения курса химиотерапии:

• Развивается анемия, приводящая к слабости в теле, мышцах.
• Рвотный позыв, тошнота.
• Расстройство пищеварительной системы.
• Потеря волосяного покрова.
• Постоянное ощущение сухости. При этом в ротовой полости появляются небольшие язвочки и ранки на слизистой.
• Масса тела стремительно снижается.
• Защитная оболочка организма не работает. Это значит, что в организм свободно проникают сторонние инфекции.

Если нужно обезболить, принимают Целебрекс.

Лучевое воздействие

Поскольку химиотерапия не всегда даёт положительные результаты в лечении онкологии, лучевое облучение становится дополнительным средством, усиливающим эффект первого. Лучевое облучение добирается до метастазов, уничтожая источник выделения. Оно не используется как самостоятельный способ борьбы с онкологией.

Операция

Использование хирургического вмешательства возможно и целесообразно для молодых людей. Хирургия использует кибер-нож. При оперативном вмешательстве используется пересадка или трансплантация костного мозга и других органов, наиболее поврежденных заболеванием. Стоимость одной операции высока. Есть надежда, что после проведенной операции пациент проживет больше 5 лет.

Прогноз лечения неутешительный. Ремиссия возможна у пациентов в 75% случаев. В редких случаях патология излечима, если обнаружена на ранней стадии развития и правильно лечится.

В соответствии с новой классификации опухолей лимфоидной ткани (ВОЗ 2008) ВИЧ-ассоциированные лимфомы выделены в отдельную подгруппу «Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с иммунодефицитом». В результате изучения установлено, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) значительно повышает риск развития хронических лимфопролиферативных заболеваний, таких как неходжкинские лимфомы (НХЛ) и лимфома Ходжкина. (ЛХ). Эпидемиологически доказано, что для ВИЧ-инфицированных пациентов характерно 60–200-кратное повышение заболеваемости НХЛ. Увеличение числа больных НХЛ среди ВИЧ-инфицированных составляет 5,6% в год, по сравнению с 0,015% в общей популяции. Риск НХЛ или первичной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) у ВИЧ-инфицированных лиц тесно связан с уровнем CD4. В одном из исследований установлено, что частота НХЛ повысилась с 15,6 до 253,8 на 10 тыс. человеко-лет, а первичная лимфома ЦНС- от 2 до 93,9 на 10 тыс. человеко-лет у пациентов с числом лимфоцитов CD4 >350 клеток/мкл по сравнению с пациентами с <50 клеток/мкл CD4 соответственно .

Кроме того, доказано, что у пациентов с меньшим количеством CD4 наиболее часто диагностируют первичную лимфому ЦНС и первичную лимфому экссудатов (ПЛЭ), в тоже время у ВИЧ-инфицированных пациентов с более высоким уровнем CD4 клеток выявляют ЛХ и лимфому Беркитта (ЛБ) .

Большинство ВИЧ-ассоциированных лимфоидных опухолей, согласно онтогенезу клеток лимфоидной ткани, относятся к диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ), которая включает в себя и первичную лимфому ЦНС. ЛБ у ВИЧ-ассоциированных пациентов составляет 30–40% . Гораздо реже диагностируют ПЛЭ, плазмобластную лимфому и ЛХ. Другие подтипы лимфом, такие как фолликулярная лимфома и периферическая Т-клеточная лимфома, могут также развиваться у пациентов данной группы, но довольно редко .

Патогенез ВИЧ-ассоциированных лимфом

Патогенез ВИЧ-ассоциированной лимфомы включает в себя сложное взаимодействие биологических факторов, таких как хроническая стимуляция антигеном, коинфекция онкогенных вирусов, генетические аномалии и нарушения регуляции цитокинов .

Хроническая антигенная стимуляция, которая связана с ВИЧ-инфекцией, может привести вначале к увеличению количества поликлональных В-клеток и, вероятно, в дальнейшем способствовать появлению моноклональных .

В последнее время отмечено увеличение количества циркулирующих свободных легких цепей иммуноглобулина у пациентов с повышенным риском развития ВИЧ-ассоциированной лимфомы, что может выступать маркером поликлональной В-клеточной активации . Современные исследования с целью выявления свободных легких цепей иммуноглобулина могут быть полезны для определения наличия повышенного риска развития лимфомы у ВИЧ-инфицированных лиц .

Наиболее часто, приблизительно в 40% случаев ВИЧ-ассоциированных лимфом, выявляют онкогенный вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ) . Почти у всех больных первичной лимфомой ЦНС и ЛХ определяют ВЭБ. В большинстве случаев ВИЧ-ассоциированной ПЛЭ отмечают ассоциацию 2 онкогенных вирусов: ВЭБ и вируса герпеса 8-го типа (human herpesvirus - HHV-8), который присутствует практически у всех пациентов . ВЭБ определяется у 30–50% ВИЧ-ассоциированной ЛБ и у 50% случаев плазмобластной лимфомы (табл. 1) . ВЭБ-положительные ВИЧ-ассоциированные лимфомы часто экспрессируют латентный мембранный белок 1, который активирует пролиферацию клеток путем активации NF-kB пути и индуцирует гиперэкспрессию BCL2, тем самым блокирует апоптоз опухолевых B-клеток, способствуя их выживанию .

Таблица 1. Ассоциация онкогенных вирусов у пациентов с ВИЧ-лимфомами

Повышение уровня цитокинов, таких как IL-6, IL-10, фактора некроза опухоли-β наряду с частыми аберрантными гипермутациями соматических генов иммуноглобулинов свидетельствуют о роли иммунной стимуляции в лимфоонкогенезе у ВИЧ-инфицированных пациентов .

Полиморфизм хемокиновых путей также влияет на риск развития ВИЧ-ассоциированных лимфом. Например, при ВИЧ-инфекции 3 ՛ A-вариант фактора 1 стромальных производных клеток увеличивается вдвое, что в 4 раза повышает риск НХЛ у гетерозиготах и гомозиготах соответственно .

Молекулярно-генетические особенности ВИЧ-ассоциированных лимфом

В результате исследований определен целый ряд генетических аномалий при ВИЧ-ассоциированных лимфомах. В работе A. Carbone (2003) доказано, что ЛБ связана с активацией MYC гена. Интересно, что около 20% ВИЧ-инфицированных, больных ДВККЛ, также имеют MYC- транслокацию . У пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами BCL6 мутация встречается в 20% случаев при центробластной ДВККЛ и у 60% - при ПЛЭ .

Гены, ассоциирующиеся с зародышевым центром В-клеток (germinal center B-cell like type - GCB) ДВККЛ, включали маркеры дифференциации зародышевого центра, такие как CD10 и BCL6, в то время как гены, связанные с активированным В-клеточным (activated B-cell like type - ABC) типом ДВККЛ, содержали IRF4/MUM1 .

В ряде исследований установлено, что экспрессия BCL2 гена была более чем в 4 раза выше при ABC ДВККЛ, чем при ДВККЛ с GCB . Эти результаты свидетельствуют о том, что подтипы ДВККЛ GCB и ABC происходят из В-клеток на разных стадиях дифференциации. ДВККЛ с GCB возникает из зародышевого центра В-клеток, а ДВККЛ с ABC происходит от постзародышевого центра В-клеток на стадии плазматической дифференциации лимфоцита.

Генетический анализ показал, что патогенетические механизмы при ABC и GCB ДВККЛ различны. ДВККЛ с GCB исключительно связана с транслокаций t (14, 18) с вовлечением BCL2 гена и гена тяжелой цепи иммуноглобулинов, а также с амплификацией c-rel локуса на хромосоме 2р. Кроме того, данная лимфома имеет амплификацию онкогенного mir-17-92 microРНК кластера, делецию опухолевых супрессоров PTEN и частую аномалию BCL6 гена .

При ABC ДВККЛ часто отмечают амплификацию онкогена SPIB , делецию локуса супрессора опухоли INK4a/ARF и трисомию 3, что приводит к экспрессии аномальных CARD11 , BCL10 и A20 , которые активируют IκB киназы и NF-кВ пути опухолевого лимфогенеза .

В табл. 2 представлены гистогенетические и молекулярно-генетические особенности лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от гистологического происхождения опухоли.

Таблица 2. Особенности лимфом ассоциированных с ВИЧ-инфекцией

Примечания: KSHV - саркома Капоши, ассоциированная с вирусом герпеса; MUM1 - множественная миелома-1.

Диагностика ВИЧ-ассоциированных лимфом

Наиболее важным диагностическим тестом является гистологическое и иммуногистохимическое изучение материала, полученного при эксцизионной биопсии.

В большинстве случаев гистологическая картина ВИЧ-положительных лимфом аналогична развивающимся у ВИЧ-отрицательных пациентов.

Гистологические особенности ВИЧ-ассоциированных лимфом

ВИЧ-ассоциированную ДВККЛ классифицируют на 2 гистологических варианта - центробластный и иммунобластный. Центробластный вариант составляет около 25% ВИЧ-ассоциированных лимфом и характеризуется диффузным ростом больших лимфоидных клеток с круглыми или овальными ядрами и выраженными ядрышками. Они часто экспрессируют маркеры зародышевого центра фолликула, такие как CD10 и BCL6, и, как правило, все опухолевые клетки являются CD20-положительными . Иммунобластный вариант ДВККЛ содержит более 90% иммунобластов и часто проявляет черты плазмоцитоидной дифференциации . Данный вариант ДВККЛ составляет около 10% из всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. Эта опухоль CD10-отрицательна, так как является лимфомой из постзародышевого центра фолликула лимфатического узла. Нередко при ДВККЛ иммунобластного типа отмечают положительную экспрессию на MUM1/IRF4 и CD138/syndecan-1 маркеры . Данная опухоль часто имеет митозы с высокой Ki-67/MIB-1 экспрессией . При иммунобластной лимфоме опухолевые клетки могут быть CD20-отрицательными из-за коэкспрессии ВЭБ.

Маркеры, связанные с активацией, такие как CD30, CD38, CD71, часто экспрессируются при иммунобластном варианте ДВККЛ .

Опухолевая клетка при ПЭЛ является опухолью В-клеточного происхождения, но на опухолевых клетках отсутствует экспрессия В-клеточных антигенов, таких как CD20 и CD79a. CD45, CD30, CD38, CD138 обычно экспрессируются и связаны с KSHV/HHV-8 и ВЭБ .

При плазмобластной лимфоме, как правило, отмечают положительную экспрессию CD38, CD138 и MUM1/IRF4 антигенов и отрицательную CD20 и CD45 .

ВИЧ-ассоциированная ЛБ разделена на 3 отдельных подтипа: классический, плазмоцитоидный, нетипичный . Классический тип ЛБ диагностируют примерно у 30% случаев всех ВИЧ-ассоциированных лимфом, морфологически он напоминает классическую ЛБ ВИЧ-отрицательных пациентов. Для ЛБ с плазмоцитоидной дифференциацией характерен средний размер клеток с обильной цитоплазмой, что значительно чаще отмечают в условиях выраженного иммунодефицита. В других случаях опухолевые клетки имеют высокий ядерный плеоморфизм с меньшим, но более заметным ядром, в прошлом данный тип ЛБ был назван нетипичной ЛБ. Все 3 типа имеют очень высокие показатели митотического индекса с экспрессией CD19, CD20, CD79a и CD10 и являются отрицательными для BCL2. Случаи ВЭБ-положительной ЛБ составляют от 30% - при классической ЛБ, а ЛБ, связанных с плазмоцитоидной дифференциацией, - 50–70% . Классическая ЛХ у ВИЧ-инфицированных пациентов в основном представлена смешанно-клеточным вариантом, ВЭБ выявляют практически во всех случаях ЛХ . Интересно, что в эру антиретровирусной (АРВ) терапии происходит значительное повышение заболеваемости нодулярным склерозом ЛХ из-за большей доли пациентов в высоким количеством CD4 клеток .

Для диагностики ВИЧ-ассоции­рованных лимфом изучение экспрессии генов не используется. Но для установления происхождения ДВККЛ необходимо проведение иммуногистохимического исследования с использованием CD10, BCL6, и MUM1 . Согласно последнему диагностическому и прогностическому алгоритму, необходимо изучение дополнительных маркеров GCET1 и FOXP1 . Кроме того, по данным современной литературы, выявление MYC + опухолевых клеток при ДВККЛ может быть применено для прогнозирования результатов терапии. Доказано, что MYC- положительные опухоли плохо отвечают на терапию с использованием R-CHOP режима . Таким образом, целесо­образно выполнять цитогенетическое или FISH изучение опухоли для выявления MYC транслокаций с целью определения наиболее эффективного лечения.

Клинические особенности ВИЧ-ассо­ции­рованных НХЛ

Для ВИЧ-ассоциированных лимфом характерен быстрый рост опухоли. Наиболее часто у пациентов данной категории выявляют наличие В-симптомов (необъяснимая лихорадка, ночное повышенное потоотделение, необъяснимое уменьшение массы тела более 10% от нормальной). Поражение костного мозга диагностируют у 25–40% пациентов, желудочно-кишечного тракта - у 26%. Вовлечение в опухолевый процесс ЦНС у ВИЧ-инфицированных регистрируют у 12–57% больных .

Комплекс лабораторно-инструментальных обследований для установления распространения опухолевого процесса и определения прогностической группы у пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой в основном не отличается от таковых у ВИЧ-отрицательных пациентов.

Диагностическая и прогностическая роль позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-ФДГ) доказана у пациентов с ВИЧ-отрицательными агрессивными лимфомами. В настоящее время роль ПЭТ-ФДГ в диагностике ВИЧ-ассоциированных лимфом изучена недостаточно. Предыдущий опыт применения ПЭТ-ФДГ у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами ограничивается небольшим ретроспективным анализом и требует дальнейшего изучения. При проведении ПЭТ у больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами необходимо также проведение дифференциальной диагностики опухолевого поражения, узловой реактивной гиперплазии, липодистрофии и инфекции .

Прогностические критерии при ВИЧ-ассоциированных лимфомах

Международный прогностический индекс (МПИ) является стандартным прогностическим критерием у ВИЧ-отрицательных пациентов с ДВККЛ. Однако использование МПИ у больных с ВИЧ-ассоциированными ДВККЛ - вопрос спорный. В ряде исследований продемонстрировано, что при применении МПИ у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами прогнозировать выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость невозможно .

Прогностическое значение у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет количество CD4-положительных лимфоцитов. Доказано, что пациенты с уровнем CD4 <100 клеток/мкл подвержены повышенному риску развития серьезных оппортунистических инфекций и летального исхода. Кроме того, как отмечалось ранее, у больных с тяжелой иммуносупрессией более часто диагностируют иммунобластный подтип ДВККЛ, большинство из которых являются ABC, они имеют плохие результаты по сравнению с пациентами с сохраненным иммунитетом, где подтип GCB более распространенный . В последнее время опубликованы исследования, в результате которых не установлена связь между происхождением опухолевых клеток и исходом ВИЧ-ассоциированных ДВККЛ .

Поражение ЦНС, которое увеличилось при ВИЧ-ассоциированных агрессивных B-клеточных лимфомах, также имеет неблагоприятный прогноз .

Лечение при ВИЧ-ассоциированных НХЛ

Лечение при ВИЧ-ассоциированных лимфомах можно разделить на 2 этапа: до применения АРВ терапии и после широкого использования специфической комплексной АРВ терапии.

Результаты терапии ВИЧ-ассоци­ированных лимфом до эпохи АРВ терапии были плохими, медиана выживаемости пациентов в среднем составляла 5–6 мес и определялась в основном количеством CD4 клеток. Эти результаты связывали с развитием как гематологических, так и негематологических осложнений на фоне химиотерапии. В одном исследовании L.D. Kaplan и соавторы отметили, что высокие дозы циклофосфамида коррелируют с низкой выживаемостью пациентов . В попытке улучшить результаты терапии и снизить риск развития инфекционных осложнений проведено многоцентровое рандомизированное исследование, в котором сравнивали результаты терапии в режиме mBACOD в стандартных дозах и при снижении дозы у 192 пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами .

Как видно из табл. 3, количество полных ответов, медиана выживаемости в группах сравнения статистически не отличались, но гематологическая токсичность в группе пациентов с применением низких доз в режиме mBACOD была статистически ниже. Авторы сделали вывод, что более низкие дозы химиопрепаратов предпочтительнее у больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами. Однако в исследование включены пациенты с малым количеством CD4-положительных лимфоцитов. В эпоху широкого применения АРВ терапии увеличилось количество больных с большим числом CD4 клеток, что в конечном счете позволяет повысить эффективность терапии и снизить инфекционный риск при использовании стандартных доз химиотерапии (см. табл. 3) .

Таблица 3. Результаты терапии ВИЧ-ассоциированных лимфом по данным клинических исследований

Примечания: m-BACOD - метотрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, дексаметазон; GM-CSF-колонистимулирующий фактор; CDE - циклофосфамид, доксорубицин, этопозид; R - ритуксимаб; CHOP - циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, преднизолон; VS - винкристин, преднизолон; ACVBP - доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, блеомицин, преднизолон; EPOCH - этопозид, преднизолон, винкристин, доксорубицин, циклофосфамид; SC - короткий курс; DA- корригируемая доза.

Начало применения АРВ терапии около 15 лет назад оказало значительное влияние на исход лечения при ВИЧ-ассоциированных лимфомах с увеличением медианы выживаемости, что объясняется благотворным воздействием АРВ терапии на иммунную систему. Пациенты с ВИЧ-ассоциированными лимфомами, у которых иммунная функция сохранена, имеют более низкий риск развития инфекционных осложнений, что позволяет назначить им оптимально эффективную химиотерапию в полном объеме . В одном из исследований доказано, что у больных ВИЧ-ассоциированной лимфомой общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в значительной степени зависели от АРВ терапии, а не интенсивности доз цитостатической терапии .

В табл. 3 представлены результаты рандомизированных исследований различных режимов цитостатической терапии у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами.

В табл. 4 приведены основные схемы для лечения при ВИЧ-ассоциированных лимфомах, эффективность которых представлена в табл. 3.

Таблица 4. Основные схемы цитостатической и поддерживающей терапии ВИЧ-ассоциированных лимфом

Учитывая риск развития инфекций во время и после завершения химиотерапии, особенно у пациентов с уровнем CD4 лимфоцитов <100 клеток/мм 3 , является важным проведение профилактических мер. Все пациенты с ВИЧ-ассоциированной лимфомой, независимо от числа лимфоцитов CD4 на момент установления диагноза и проведения химиотерапии, должны получать профилактику против Pneumocystis jiroveci pneumonia , желательно с триметопримом/сульфаметоксазолом (1 таблетка 2 раза в сутки 3 раза в неделю в течение терапии и до восстановления числа лимфоцитов CD4 >200 клеток/мм 3). Пациенты с количеством лимфоцитов CD4 <50–100 клеток/мм 3 также требуют назначения азитромицина 1200 мг/нед в качестве профилактики развития Mycobacterium avium . Назначение валацикловира для профилактики реактивации вируса простого герпеса показано только пациентам, у которых в анамнезе было клиническое проявление лабиального и аногенитального герпеса. Больные ВИЧ-ассоциированной лимфомой, у которых выявлена виремия гепатита В, требуют назначения противовирусной терапии. Однако монотерапия с применением, например, зидовудина, повысит вероятность специфической мутации ВИЧ, M184V, что может способствовать развитию резистентности к АРВ препаратам и повышать гематологическую токсичность химиотерапии. Пациенты с инфекциями слизистой оболочки, вызванными Candida, не должны получать азолы одновременно с химиотерапией.

Роль АРВ терапии в проведении химиотерапии у пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой

Мнения о риске и пользе от продолжения АРВ терапии во время химиотерапии агрессивных лимфом противоречивы. Многие исследователи справедливо обеспокоены тем, что неконтролируемая репликация ВИЧ во время химиотерапии приведет к ухудшению иммунной функции, а продолжение АРВ терапии в процессе химиотерапии и восстановление иммунитета могут предупредить развитие инфекционных осложнений, особенно у больных с малым количеством CD4. Тем не менее врачи должны быть готовы к потенциальным фармакокинетическим взаимодействиям между АРВ и химиотерапевтическими препаратами, особенно это касается первого поколения АРВ препаратов (зидовудин, ставудин, диданозин, ингибиторы протеазы).

Основываясь на результатах изучения взаимодействия АРВ препаратов первого поколения и цитостатических препаратов, ряд авторов рекомендуют приостановить АРВ терапию во время химиотерапии. Некоторые исследователи особенно обеспокоены их фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием, что может привести к снижению необходимой концентрации цитостатиков, увеличить токсичность химиотерапевтического лечения . W.H. Wilson и соавторы, B.N. Phenix в своих работах показали, например, что некоторые классы АРВ препаратов первого поколения тормозят апоптоз лимфоидных клеток и способствуют повышению риска развития новых мутаций ВИЧ .

В настоящее время широко применяют антиретровирусные препараты нового поколения, такие как тенофовир, эмтрицитабин, ралтегравир, которые хорошо переносятся, не кумулируют побочные эффекты химиотерапевтического лечения лимфом и не влияют на апоптоз лимфоцитов. Кроме того, в условиях острых оппортунистических инфекций 4-недельная задержка начала АРВ терапии связана с существенным повышением риска развития СПИДа или смерти . У пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой обычно отмечают сопутствующие оппортунистические инфекции, и средняя 7-недельная задержка АРВ терапии во время химиотерапии может иметь негативные последствия в целом. Однако следует помнить, что пациентам с ВИЧ-ассоциированной лимфомой необходимо проведение 4–6 циклов химиотерапии, что может увеличить продолжительность перерыва в АРВ терапии и негативно отразиться на выживаемости пациентов в целом. M.H. Bateganya и W.O. Mwanda в результате своих исследований доказали явное преимущество выживаемости пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой при одновременном назначении АРВ терапии и химиотерапии .

Клинический случай

Пациент А., 43 года, обратился с жалобами на общую слабость, боль в животе ноющего характера, изжогу, снижение массы тела на 20 кг в течение года.

Антитела к ВИЧ впервые выявлены 07.09.2012 г., когда больной был обследован по клиническим и эпидемиологическим показаниям (снижение массы тела, активный хронический гепатит С, потребитель инъекционных наркотиков в анамнезе).

Из анамнеза: болеет в течение последнего года; в июле 2011 г. диагностирована язвенная болезнь желудка; неоднократно проводилась противоязвенная терапия в амбулаторных и стационарных условиях, без улучшения. 4 раза выполнена фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) с биопсией. При одном из исследований (февраль 2012 г.) выявлен кандидоз пищевода. Однако настороженности по поводу ВИЧ-инфекции, ранней диагностики рака желудка не отмечено.

При обследовании ФГДС от 31.08.2012 г.: в антральном отделе по всем стенкам опухолевидное образование, деформирующее желудок, ригидное, контактно кровоточащее, местами с налетом фибрина. Данные изменения распространяются на привратник и луковицу двенадцатиперстной кишки. Привратник как таковой не определяется, представляя собой бугристое образование.

Результаты патогистологического исследования № 4327-40 от 06.09.12 г.: в материале - фрагменты гнойно-воспалительной грануляционной ткани и некротического детрита. Картина позволяет достоверно судить только о наличии язвенного процесса. Рекомендован контроль после противоязвенной терапии, при возможности - повторная биопсия с получением сохранной ткани.

Пациент 13.09.2012 г. обращался в отделение СПИДа клиники Института эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского.

При дообследовании: СД4 – 8,7%, что составляет 147 клеток/мкл; вирусная нагрузка ВИЧ - 1325 РНК копий/мл.

Принято решение о повторном исследовании гистологических препаратов, полученных при биопсии от 31.08.2012 г. в специализированной лаборатории.

Результат гистологического и иммуногистохимического исследования № 12CSD6049 от 02.10.2012 г.: в препаратах определяется гладкомышечная ткань (мышечная ткань желудка) с плотной инфильтрацией лимфоцитоподобными клетками крупного размера с небольшим количеством малых лимфоцитов. Ядро опухолевых клеток везикулярное, содержит 2–3 базофильных ядрышка. В опухоли много фигур митоза и апоптоза. Морфологическая картина наиболее соответствует крупноклеточной лимфоме. По данным иммуногистохимического анализа, опухолевые клетки положительны на CD20, отрицательны на CD3, CD30 и общие цитокератины. Также опухолевые клетки положительны на CD10, отрицательны на bcl6, MUM-1, что свидетельствует о их происхождении из герминативного центра. Заключение: ДВККЛ желудка, центробластный вариант, с фенотипом клеток герминативного (зародышевого) центра.

Дальнейшее лечение и наблюдение пациента осуществляют совместно с гематологом. Проводится дообследование.

Согласно проведенному ПЭТ/КТ: отмечены метаболически активные и структурные изменения нижней трети желудка, костно-деструктивных изменений не выявлено (рис. 1).

Рис. 1. Результаты ПЭТ/КТ при диагностике лимфомы желудка у пациента А.

Данные анализа биохимии и периферической крови представлены в табл. 5, 6.

Таблица 5. Результаты анализа периферической крови пациента А.

Таблица 6. Результаты биохимического анализа крови пациента А.

Проведено генотипирование на носительство аллеля HLA-B*5701.

На основании результатов исследования установлен диагноз:

ВИЧ-инфекция. Клиническая стадия IV. ВИЧ-ассоциированная неходжкинская ДВККЛ желудка IIE из зародышевого центра, T2N0M0. Кандидоз слизистой полости рта, пищевода. Хронический вирусный гепатит С, репликативная форма, РНК HCV+, генотип 3а, 1,2×10 6 копий.

До начала химиотерапии пациенту назначена АРВ терапия: ABC/3TC+LPV/rit (комбинация абакавир/ламивудин + комбинация лопинавир/ритонавир)

Проведен 1 курс полихимиотерапии R-CHOP-21 и два курса СНОР-21 в стандартных дозах на фоне симптоматической терапии. Ритуксимаб отменен, так как количество лимфоцитов CD4 после введения ритуксимаба уменьшилось до 90 кл/мкл, и развилась тяжелая нейтропения.

После каждого курса химиотерапии на 7-й день вводили филграстим в дозе 5 мг/кг до увеличения абсолютного количества нейтрофилов 1х10 9 /л и более. Для профилактики Pneumocystis jiroveci pneumonia назначали триметоприм/сульфаметоксол 960 мг 3 раза в неделю постоянно. С целью профилактики бактериальных инфекций пациент принимал моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней после каждого курса химиотерапии. Учитывая развитие кандидозного стоматита на фоне химиотерапии, пациенту назначали флуконазол 200–400 мг ежедневно постоянно, в среднем 10 дней.

После завершения 3-го курса химиотерапии у пациента диагностирована полная ремиссия, подтвержденная результатами ПЭТ-КТ исследования 20.12.2012 г. (после 3 курсов химиотерапии). При сравнении с предыдущим ПЭТ-КТ от 11.10.2012 г. отмечено уменьшение толщины стенок желудка до 0,75 см по малой и большой кривизне. В нижней третьи желудка толщина стенок уменьшилась до 0,85 см. Повышения метаболической активности не выявлено. Заключение: В-клеточная лимфома желудка, состояние после 3 курсов полихимиотерапии. ПЭТ-КТ-картина полной метаболической регрессии и частично морфологической (рис. 2).

Однако у пациента появилась отрыжка тухлым яйцом, рвота непереваренной пищей, спастические боли в эпигастральной области после завершения химиотерапии. По данным рентгенологического исследования желудка (21.12.2012 г.) установлен декомпенсированный стеноз выходного отдела желудка. При проведении ФГДС (08.01.2013 г.) пищевод проходим, слизистая бледно-розовая, отечная, множественные линейные несливающиеся эрозии размером до 10 мм. Желудок плохо расправляется воздухом, натощак значительно увеличено количество мутной секреторной жидкости, слизи, желчи. Перистальтика сохранена. Складки сохранены, эластичны. Кардиальная складка II степени. Диффузная эритема слизистой на всем протяжении желудка. В антральном отделе яркая пятнистая эритема и мозаичный рисунок слизистой оболочки. Складки грубые, утолщенные, извитые, с неровной поверхностью. Привратник стенозирован, провести в двенадцатиперстную кишку аппарат диаметром 9 мм невозможно. Заключение: рефлюкс-эзофагит, стеноз выходного отдела желудка (рис. 3).

Рис. 3. Рентгенограмма желудка пациента А.

Учитывая рубцовую деформацию нижней трети желудка с декомпенсированным стенозом пилоруса, алиментарную кахексию и асцит, принято решение о целесообразности проведения хирургического паллиативного вмешательства. После адекватной предоперационной подготовки (коррекция водно-белково-электролитного обмена, установление питательного назоинтестинального зонда) выполнена операция в объеме наложения обходного переднего поперечно-ободочного гастроэнтероанастомоза с брауновским соустьем (по Вельферу - Шалимову), дренирование брюшной полости. Послеоперационный период протекал относительно удовлетворительно, без осложнений. Положительная динамика по эвакуации желудочного содержимого на фоне адекватной терапии сопровождения отмечена с 10-го дня, что позволило к парентеральному и энтеральному питанию добавить введение перорального дробного детского питательного докорма. Назогастральный декомпрессионный зонд вместе с узловыми кожными швами сняты на 14-й день послеоперационного периода. Пациент на 15-е сутки выписан из стационара.

Таким образом, к моменту установления диагноза ВИЧ-инфекции у многих пациентов может возникнуть лимфома. С целью исключения диагностической ошибки гистологический материал необходимо отправлять на исследование только в специализированную патогистологическую лабораторию. Особенности клинической картины и лечения ВИЧ-ассоциированных лимфом, а также высокий риск развития как инфекционных, так и неинфекционных осложнений на фоне химиотерапии, требуют дальнейшего изучения для улучшения прогноза заболевания в целом. Хотя у многих больных с иммунодефицитом возможна агрессивная полихимиотерапия, она сопровождается выраженными побочными эффектами и требует слаженного взаимодействия гематолога-онколога и специалиста по лечению ВИЧ-инфекции, нередко - вовлечения в лечебный процесс специалистов другого профиля.

Список использованной литературы

1. Диагностическая онкогематология (2011)/ Под ред. Д.Ф. Глузмана. Киев: ДИА, 256 с.

2. Alizadeh A.A, Eisen M.B., Davis R.E. et al. (2000) Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature, 403(6769): 503–511.

3. Ambinder R.F. (2001) Epstein-Barr virus associated lymphoproliferations in the AIDS setting. Eur. J. Cancer, 37(10): 1209–16.

4. Bateganya M.H., Stanaway J., Brentlinger P.E. et al. (2011) Predictors of Survival After a Diagnosis of Non-Hodgkin Lymphoma in a Resource-Limited Setting: A Retrospective Study on the Impact of HIV Infection and Its Treatment. J. of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 56(4): 312–319.

5. Besson C., Goubar A., Gabarre J. et al. (2001) Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood, 98(8): 2339–44.

6. Biggar R.J., Jaffe E.S., Goedert J.J. et al. (2006) Hodgkin lymphoma and immunodeficiency in persons with HIV/AIDS. Blood, 108(12): 3786–91.

7. Boue F., Gabarre J., Gisselbrecht C. et al. (2006) Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 24(25): 4123–28.

8. Boulanger E.,Gerard L., Gabarre J. et al. (2005) Prognostic factors and outcome of human herpesvirus 8-associated primary effusion lymphoma in patients with AIDS. J. Clin. Oncol., 23(19): 4372–80.

9. Carbone A.(2003) Emerging pathways in the development of AIDS-related lymphomas. Lancet Oncol., 4(1): 22–29.

10. Carbone A., Gloghini A. (2005) AIDS-related lymphomas: from pathogenesis to pathology. Br. J. Haematol., 130(5): 662–670.

11. Castillo J.J., Winer E.S.,Stachurski D. et al. (2010) Clinical and pathological differences between human immunodeficiency virus-positive and human immunodeficiency virus-negative patients with plasmablastic lymphoma. Leuk. Lymphoma, 51(11): 2047–53.

12. Chadburn A., Chiu A., Lee J.Y. et al. (2009) Immunophenotypic analysis of AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma and clinical implications in patients from AIDS Malignancies Consortium clinical trials 010 and 034. J. Clin. Oncol., 27(30): 5039–48.

13. Choi W.W., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. (2009) A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. Clin. Cancer. Res., 15(17): 5494–02.

14. Colomo L., Loong F., Rives S. et al. (2004) Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities. Am. J. Surg. Pathol., 28(6): 736–747.

15. Dalla-Favera R., Migliazza A., Chang C.C. et al. (1999) Molecular pathogenesis of B cell malignancy: the role of BCL-6. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 246: 257–263.

16 . Dave S.S., Fu K., Wright G.W. et al. (2006) Molecular diagnosis of Burkitt’s lymphoma. N. Engl. J. Med., 354(23): 2431–42.

17. Davis R.E., Brown K.D., Siebenlist U. et al. (2001) Constitutive nuclear factor kappaB activity is required for survival of activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells. J. Exp. Med., 194(12): 1861–74.

18. Davis R.E., Ngo V.N., Lenz G. et al. (2010) Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature, 463(7277): 88–92.

19. Dunleavy K., Little R.F., Pittaluga S. et al. (2010) The role of tumor histogenesis, FDG-PET, and short-course EPOCH with dose-dense rituximab (SC-EPOCH-RR) in HIV-associated diffuse large B-cell lymphoma. Blood., 115(15): 3017–24.

20. Dunleavy K., Wilson W.H. (2010) Role of molecular subtype in predicting outcome of AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 8(16): e260–e262.

21. Dunleavy K., Mikhaeel G., Sehn L.H. et al. (2010) The value of positron emission tomography in prognosis and response assessment in non-Hodgkin lymphoma. Leuk. Lymphoma., 51 suppl 1: 28–33.

22. Fan W., Bubman D., Chadburn A. et al. (2005) Distinct subsets of primary effusion lymphoma can be identified based on their cellular gene expression profile and viral association. J. Virol., 79(2): 1244–51.

23. Gaidano G., Capello D., Carbone A. (2000) The molecular basis of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphomagenesis. Semin. Oncol., 27(4): 431–441.

24. Gaidano G., Capello D., Cilia A.M. et al. (1999) Genetic characterization of HHV-8/KSHV-positive primary effusion lymphoma reveals frequent mutations of BCL6: implications for disease pathogenesis and histogenesis. Genes Chromosomes Cancer., 24(1): 16–23.

25. Gaidano G., Carbone A., Pastore C. et al. (1997) Frequent mutation of the 5’ noncoding region of the BCL-6 gene in acquired immunodeficiency syndrome-related non-Hodgkin’s lymphomas. Blood., 89(10): 3755–62.

26. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. (2004) Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood, 103(1): 275–282.

27. Hummel M., Bentink S., Berger H. et al. (2006) A biologic definition of Burkitt’s lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N. Engl. J. Med., 354(23): 2419–30.

28. Kaplan L.D., Lee J.Y., Ambinder R.F. et al. (2005) Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood, 106(5): 1538–43.

29. Kaplan L.D., Straus D.J., Testa M.A. et al. (1997) Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection: National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N. Engl. J. Med., 336(23): 1641–48.

30. Klein U., Gloghini A., Gaidano G. et al. (2003) Gene expression profile analysis of AIDS-related primary effusion lymphoma (PEL) suggests a plasmablastic derivation and identifies PEL-specific transcripts. Blood, 101(10): 4115–21.

31. Landgren O., Goedert J.J., Rabkin C.S. et al. (2010) Circulating serum free light chains as predictive markers of AIDS-related lymphoma. J. Clin. Oncol., 28(5): 773–779.

32. Little R.F., Wilson W.H. (2003) Update on the pathogenesis, diagnosis, and therapy of AIDS-related lymphoma. Curr .Infect. Dis. Rep., 5(2): 176–184.

33. Lenz G., Staudt L.M. (2010) Aggressive lymphomas. N. Engl. J. Med., 362(15): 1417–29.

34. Lenz G., Wright G.W., Emre N.C. et al. (2008) Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 105(36): 13520–25.

35. Lenz G., Davis R.E., Ngo V.N. et al. (2008) Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse large B cell lymphoma. Science, 319(5870): 1676–79.

36. Little R.F., Pittaluga S., Grant N. et al.(2003) Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood, 101(12): 4653–59.

37. Mounier N.,Spina M., Gabarre J. et al. (2006) AIDS-related non-Hodgkin lymphoma: final analysis of 485 patients treated with risk-adapted intensive chemotherapy. Blood, 107(10): 3832–40.

38. Mwanda W. O., Orem J., Fu P. et al. (2009) Dose-Modified Oral Chemotherapy in the Treatment of AIDS-Related Non-Hodgkin’s Lymphoma in East Africa. J. Clin. Oncol., 27 (21): 3480–88;.

39. Ngo V.N., Davis R.E., Lamy L. et al. (2006) A loss-of-function RNA interference screen for molecular targets in cancer. Nature, 441(7089): 106–110.

40. Parekh S., Polo J.M., Shaknovich R. et al. (2007) BCL6 programs lymphoma cells for survival and differentiation through distinct biochemical mechanisms. Blood, 110(6): 2067–74.

41. Phenix B.N.,Cooper C.,Owen C. et al. (2002) Modulation of apoptosis by HIV protease inhibitors. Apoptosis ,7(4): 295–312.

42. Phenix B.N., Lum J.J., Nie Z. et al. (2001) Antiapoptotic mechanism of HIV protease inhibitors: preventing mitochondrial transmembrane potential loss. Blood, 98(4): 1078–85.

43. Rabkin C.S., Yang Q., Goedert J.J. et al. (1999) Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin’s lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. Blood, 93: 1838.

44. Ratner L., Lee J., Tang S. et al. (2001) Chemotherapy for human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma in combination with highly active antiretroviral therapy. J. Clin. Oncol.,19(8): 2171–78.

45. Ribera J.M., Oriol A., Morgades M. et al. (2008) Safety and efficacy of cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisone and rituximab in patients with human immunodeficiency virus-associated diffuse large B-cell lymphoma: results of a phase II trial. Br. J. Haematol., 140(4): 411–419.

46. Rothe M., Sarma V., Dixit V.M. et al. (1995) TRAF2-mediated activation of NF-kappa B by TNF receptor 2 and CD40. Science., 269(5229): 1424–27.

47. Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D. et al. (2010) Rituximab plus concurrent infusional EPOCH chemotherapy is highly effective in HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood, 115(15): 3008–16.

48. Sparano J.A., Lee S., Chen M.G. et al.(2004) Phase II trial of infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial (E1494). J. Clin. Oncol., 22(8): 1491–1500.

49. Spina M., Jaeger U., Sparano J.A. et al. (2005) Rituximab plus infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: pooled results from 3 phase 2 trials. Blood, 105(5): 1891–97.

50. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (2008) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC.

51. Thompson L.D., Fisher S.I., Chu W.S. et al. (2004) HIV-associated Hodgkin lymphoma: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 45 cases. Am. J. Clin. Pathol., 121(5): 727–738.

52. Tulpule A., Sherrod A., Dharmapala D. et al. (2002) Multidrug resistance (MDR-1) expression in AIDS-related lymphomas. Leuk. Res., 26(2): 121-127.

53 . Vega F., Chang C.C., Medeiros L.J. et al. (2005) Plasmablastic lymphomas and plasmablastic plasma cell myelomas have nearly identical immunophenotypic profiles. Mod. Pathol., 18(6): 806–815.

54. Zolopa A.R., Andersen J., Komarow L. et al. (2009) Early Antiretroviral Therapy Reduces AIDS Progression/Death in Individuals with Acute Opportunistic Infections: A Multicenter Randomized Strategy Trial. PLoS. One, 4(5): e5575.

55. DeVitaV.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (2012) Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9e

ВІЛ-асоційовані неходжкінські лімфоми

О.А. Карнабеда 1 , Л.І. Гетьман 2 , С.М. Антоняк 2 , Т.В. Рослякова 3 , О.В. Шуліга-Недайхлібова 3

1 Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
2 Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського
3 Медична клініка «Інновація»

Резюме. У статті представлені особливості клінічної картини, діагностики та лікування ВІЛ-асоційованих неходжкінських лімфом. Більшість ВІЛ-асоційованих лімфоїдних пухлин згідно з класифікацією ВООЗ 2008 є дифузними В-великоклітинними лімфомами. Для ВІЛ-асоційованих лімфом характерний швидкий ріст пухлини, часто у цих пацієнтів відзначають наявність В-симптомів. Ураження кісткового мозку діагностують у 25–40% пацієнтів, шлунково-кишкового тракту - у 26%. Залучення у пухлинний процес ЦНС у ВІЛ-інфікованих реєструють у 12–57% пацієнтів. Пацієнти з ВІЛ-асоційованими лімфомами, у яких імунна функція збережена, мають більш низький ризик розвитку інфекційних ускладнень, що дозволяє призначити їм оптимально ефективну хіміотерапію в повному обсязі.

Ключевые слова: ВІЛ-асоційована лімфома, лікування, діагностика.

HIV-associated non-Hodgkin lymphoma

O.A. Karnabeda 1 , L.I. Getman 2 , S.N. Antoniak 2 , T.V. Roslyakova 3 , O.V. Shuliga-Nedaykhlibova 3

1 National Medical University named after O.O. Bogomolets
2 Institute of Epidemiology and Infectious Disease named after L.V. Gromashevskogo
3 «INNOVACIA» Cancer Center

Summary. In this article the clinical features, diagnosis, and treatment of HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. Most HIV-associated lymphoid tumors, according to the WHO classification, 2008 are diffuse large cell lymphoma. For HIV-of associated lymphomas characterized by rapid growth of the tumor and the most common in these patients is determined by the presence of B-symptoms. Bone marrow is diagnosed in 25– 40% of patients, gastrointestinal tract in 26%. During the process of attraction in the CNS tumor in HIV-infected determined in 12–57% of patients. Patients with HIV-associated lymphomas, which immune function is preserved, have a lower risk of infection, so you can assign them to an optimally-effective chemotherapy in full.

Key words: HIV-associated lymphoma, treatment, diagnosis.

В настоящее время, развитие неходжкиновских лимфом (НХЛ) у ВИЧ-инфицированных лиц , рассматривается как одно из проявлений СПИДа. Введение в практику методов активной антиретровирусной терапии (ААРТ) привело к снижению частоты заболевания СПИДом и сопутствующими патологиями, включая некоторые виды НХЛ. Раньше риск развития лимфом у ВИЧ-инфицированных больных был в 60 раз выше, чем у неинфицированных.
По-видимому, снижение частоты заболеваемости лимфомами непосредственно связано с восстановлением подавленного иммунитета.

К этой категории относятся болезнь Ходжкина, лимфомы узлов, первичная ЦНС и первичная эффузионная лимфома. Обычно эти лимфомы представлены диффузными иммунобластными или мелкоклеточными лимфомами (похожими на лимфому Беркитта), а также другими диффузными крупноклеточными лимфомами.

У больных также может развиваться Ki-1 анапластическая крупноклеточная лимфома, состоящая из В-клеток. В настоящее время иммунобластные лимфомы стали встречаться реже, в то время как число случаев лимфомы Беркитта и болезни Ходжкина не уменьшилось. Развитие первичной лимфомы ЦНС и эффузионной лимфомы связано с инфекцией ВЭБ. В клетках эффузионной лимфомы всегда обнаруживается геном ННV8.

Обычно НХЛ развиваются у больных СПИД по прошествии 1-2 лет после заболевания, и при очень низком содержании в крови клеток, несущих маркер CD4. У большинства больных опухолевый процесс носит распространенный характер и сопровождается поражением внутренних структур. Поражение ЦНС наблюдается в 40% случаев, костного мозга - в 35%, желудочно-кишечного тракта - в 25%.

Остальные органы и структуры поражаются реже. Мелкоклеточные лимфомы как правило развиваются в ЦНС и в костном могзе, а крупноклеточный тип - в органах желудочно-кишечного тракта. Опухоли, вызванные ВЭБ, особенно часто возникают в мозговых оболочках, костном мозге, носовых синусах и яичках. В этих случаях необходимо обследовать ЦНС. Показано, что по мере увеличения продолжительности жизни больных СПИДом (после лечения антибиотиками), у одной трети из них развиваются НХЛ.

Все более важную роль , особенно у наркоманов, начинает играть сопутствующая инфекция HTLV-1. При лекарственном лечении выживаемость больных увеличивается. Гематологическую токсичность можно снизить при введении гранулоцитарного колониеобразующего фактора, но подавление иммунитета остается серьезной проблемой.

У больных СПИДом эффективность лечения относительно невелика, и их средняя выживаемость составляет порядка 6 месяцев. К числу факторов неблагоприятного прогноза относятся заболевание СПИДом до диагносцирования НХЛ, плохое общее состояние больного, низкий уровень клеток, обладающих антигеном CD4, а также обширное распространение опухолевого процесса.

Если лимфомы развиваются у незараженных СПИДом больных с нормальной иммунной системой, то назначение им химиотерапевтических препаратов в полной дозе, приводит к более продолжительной ремиссии заболевания.

Лимфома головного мозга – это патологический процесс злокачественного типа, который происходит в результате изменения клеток. В большинстве случаев этот недуг возникает в виде вторичного новообразования из-за процесса метастазирования.

Что такое лимфома головного мозга

Лимфома головного мозга чаще всего поражает мягкие ткани,такая опухоль характеризуется повышенной злокачественностью. Первичная лимфома обычно не покидает пределов центральной нервной системы и не образует метастаз.

Как и другие онкологические образования, подобная опухоль склонна к постепенному развитию. На первой стадии заболевания не проявляются выраженные симптомы, что значительно осложняет диагностику.

Диффузная б клеточная лимфома возникает чаще других онкологических процессов. Поражению подвергаются люди преклонного возраста. Однако это заболевание поддается лечению, особенно на 1 или 2 стадии развития.

Опухоль связана с вирусом иммунодефицита. Значительная часть пациентов, у которых имеется СПИД, со временем сталкиваются с образованием лимфомы разного типа. При такой патологии раковые клетки стремительно развиваются, поражают головной мозг. Злокачественные заболевания крови лишь усугубляют ситуацию, и продолжительность жизни больного составляет 2-3 месяца.

Причины

Опухоль в головном мозге формируется у людей с ослабленными защитными функциями. Основные причины подобных проявлений:

• трансплантация внутренних органов;
• наличие СПИДа, сколько живут пациенты, зависит от тяжести онкологического процесса;
• радиоактивное облучение;
• наследственная предрасположенность к мутациям клеток;
• постоянный контакт с химикатами;
• пожилой возраст;
• неправильное питание.

Такое заболевание связывают и с проблемами экологического характера. Причина их возникновения – скопление выхлопных газов, в результате чего над некоторыми частями города образуется смог.

В группе риска находятся люди, которые ежедневно сталкиваются с несколькими предшествующими факторами. В таком положении недуг будет развиваться более стремительно, клиническая картина заболевания также быстро проявляется.

Во всех странах мира не перестают говорить о вреде курения и алкоголизма. Однако по статистическим данным именно люди, имеющие вредные привычки чаще всего становятся пациентами онкологического центра.

Симптомы

Невозможно осуществить прогнозирование, опираясь только на признаки недуга. Все потому, что на ранней стадии развития лимфома не оказывает какого-либо воздействия, явные проявления возникают лишь при значительном увеличении опухоли.

Признаки будут зависеть от расположения злокачественного процесса. Опухоль сдавливает мягкие ткани мозга, нарушает работу ЦНС. Однако проявления имеют сходство и с другими онкологическими процессами, только врач сможет определить наличие лимфомы головного мозга, симптомы заболевания:

• При первичном проявлении болевые ощущения слабые, с процессом развития опухоли такой признак усиливается. В запущенных стадиях возникает резкая боль, которую не устраняют даже обезболивающие медикаменты.
• Нарушение речевых функций.
• Резкое падение остроты зрения.
• Чрезмерная сонливость, отсутствие жизненных сил.
• Неврологические нарушения,связанные с местом локализации лимфомы.
• Потеря сознания, галлюцинации.
• Теряется эмоциональный контроль.
• Повышается раздражительность, которая сменяется периодами спокойствия.
• Развитие онкологического процесса провоцирует судороги.
• Нарушения координации движений.

При обнаружении таких симптомов необходимо срочно обратиться к врачу. Потому что раковая опухоль за несколько недель перерастает в новую форму.

Лечение

Перед назначением терапевтического лечения, проводят диагностику, которая включает следующие мероприятия:

• общий анализ крови и биохимия;
• биопсия и гистологическое исследование материала;
• рентгеноскопия;
• МРТ и КТ.

Наиболее эффективной методикой лечения лимфомы головного мозга является радиотерапия. Главный минус такого способа в том, что эффект возникает лишь на определенное время. Устойчивой ремиссии можно добиться в комплексе с химиотерапией. Пациенты с крепким иммунитетом положительно переносят такое лечение.

Проводится после химиотерапии профилактика тошноты,из привычного рациона следует исключить любые жирные продукты. Хирургическое лечение противопоказано, потому что имеется значительный риск повредить структуру головного мозга, результаты подобного вмешательства были неутешительными, поэтому медики стараются справиться с опухолью при помощи консервативной терапии.

При обширном поражении организма, когда затрагивается часть поджелудочной железы с метастазами, возникает выраженная симптоматика. Пациенту с таким диагнозам кроме препаратов химиотерапии назначают сильнодействующие анальгетики.